Imunologia e Infertilidade
Introdução
Os aspectos imunológicos envolvidos na reprodução da espécie humana têm sido cada vez mais estudados nas últimas décadas. A intensidade e a qualidade da resposta do sistema imune materno são fundamentais para determinar o sucesso ou não de uma gestação.
O estabelecimento da gestação configura uma singular relação do tipo enxerto-hospedeiro, na qual o embrião representa um imenso patrimônio antigênico estranho ao organismo materno. Neste contexto, uma simples ativação imunológica direcionada a antígenos estranhos poderia levar à destruição do enxerto, impossibilitando a reprodução da espécie. Considerando-se os eventos envolvidos na concepção e estabelecimento da gestação, a resposta imune deve permitir: a migração dos gametas masculinos pelo trato reprodutivo feminino até a fertilização do oócito; a migração do zigoto pela tuba e posterior nidação do blastocisto na cavidade uterina; invasão do trofoblasto, com formação da unidade feto-placentária e, finalmente, crescimento e desenvolvimento do feto até o momento do parto, em um ambiente protegido do meio externo, mas, não obstante, interligado ao organismo materno, sem ser por ele destruído.
Acredita-se, hoje, que pequenas alterações no sistema imunológico possam resultar em total fracasso da gestação. Assim como a imunologia da reprodução não é totalmente conhecida, seus desvios tampouco o são, sendo este tipo de diagnóstico um grande desafio no campo da reprodução humana. Sabemos, entretanto, que muitos casos anteriormente classificados como infertilidade sem causa aparente possam, na verdade, ser decorrentes de alterações imunológicas até então desconhecidas.
Os anticorpos anti-fosfolípides (AAF)
Os fosfolípides são componentes normais de todas as membranas celulares. Anticorpos antifosfolípides (AAF) podem levar a dano vascular decorrente de lesão endotelial e da membrana plaquetária, inibindo a prostaciclina (vasodilatador) e interferindo com a ativação da proteína C. O resultado disto é um aumento da adesão plaquetária e um relativo aumento de tromboxano (ação vasoconstritora), o que pode resultar em evento trombóticos. Tais eventos, quando ocorrem na circulação uteroplacentária, podem levar aos abortamentos ou restrição de crescimento intra-uterino.
Algumas moléculas de fosfolípides apresentam propriedades que estimulam a adesão celular, tais como a fosfatidilserina e a fosfatidiletanolamina. Tais moléculas estão assim envolvidas no processo de fusão celular, originando o sinciciotrofoblasto a partir do citotrofoblasto. Anticorpos monoclonais antifosfatidilserina são capazes de inibir a formação de sinciciotrofoblasto in vitro.
Acredita-se que, a cada abortamento, existe uma chance de 15% de a mulher desenvolver algum anticorpo antifosfolípide, sendo o efeito cumulativo. A maioria das mulheres com AAF é assintomática, mas algumas podem apresentar tendências autoimunes, devendo ser investigadas adequadamente. Embora haja uma alta freqüência de AAF em pacientes lúpicas, existe uma parcela significante da população que é positiva para estes anticorpos, mas não apresentam a nenhuma doença.
O tratamento da síndrome antifosfolípide envolve aspirina em baixa dose e heparina profilática, que não atravessa a barreira placentária. Embora a aspirina possa atravessar a barreira placentária, a dose empregada é baixa, não havendo comprometimento fetal. O tratamento para tais casos é mais eficaz se iniciado antes mesmo da concepção e mantido por toda a gestação. Atualmente, costuma-se indicar o tratamento até 34 semanas de gestação, com a utilização de heparina de baixo peso molecular, como a enoxaparina, juntamente com aspirina.
AAF e esterilidade: a importância para a Reprodução Assistida
A associação entre anticorpos antifosfolípides e abortamentos de repetição já foi, portanto, documentada em muitos estudos. A presença de tais anticorpos, entretanto, em pacientes com diagnóstico de esterilidade e que buscam serviços para tratamentos de reprodução assistida não está bem estabelecida. Enquanto alguns autores defendem que as taxas de gestação são iguais entre pacientes com testes positivos e com testes negativos para anticorpos antifosfolípides, outros afirmam que abortamentos muito precoces ou falhos de implantação em ciclos de FIV podem estar relacionados aos mesmos mecanismos fisiopatológicos que causam os abortamentos de repetição, fazendo com que tais pacientes recebam o diagnóstico incorreto de esterilidade.
As discrepâncias encontradas em diferentes estudos podem ser decorrentes dos diferentes métodos utilizados para a detecção dos anticorpos antifosfolípides. Apenas para exemplificar, a maioria dos estudos até agora publicados baseia-se na detecção apenas dos auto-anticorpos anti-cardiolipina e anti-coagulante lúpico, quando hoje já se sabe que outros podem desempenhar um papel tão ou até mais importante na fisiopatologia da infertilidade, tais como o anti-fosfatidil-serina e o anti-fosfatidil-etanolamina . Além disso, muitos estudos consideram apenas a detecção de IgM e IgG, quando sabe-se que a IgA também pode estar implicada.
Em termos fisiopatológicos, foi demonstrado que a ligação do anti-fosfatidil---serina ao trofoblasto afeta o mecanismo de invasão e diferenciação do cito em sinciciotrofoblasto, prejudicando, ainda, a produção de gonadotrofina coriônica. Tais efeitos, ainda, parecem ocorrer de forma dose dependente, ou seja, títulos mais altos dos anticorpos levam as ações mais pronunciadas. A administração de heparina de baixo peso molecular é capaz de inibir a ligação do anticorpo anti-fosfatidilserina ao trofoblasto, também de forma dose-dependente. Acredita-se que tal fenômeno seja devido ao fato de alguns anticorpos anti-fosfolípides se ligarem à heparina com uma afinidade extremamente alta.
Estudos recentes puderam demonstrar ainda, que a exposição de culturas de trofoblasto a anticorpos anti-fosfolípides levam a alterações da transcrição e tradução de certas moléculas de adesão. Por exemplo, integrinas (alfa-1 e alfa-5) e caderinas (VE, E) necessárias para uma implantação e vascularização eficazes tiveram sua expressão modificada. Portanto, a alteração da expressão de moléculas de superfície do trofoblasto por anticorpos anti-fosfolípides pode resultar em implantação do trofoblasto debilitada ou completamente ineficiente.
Recentemente, mostrou-se que o tratamento destes casos com heparina e aspirina reduz a incidência de abortamentos de repetição em 54%.
Portanto, com base no que já foi publicado na literatura especializada, tanto os anticorpos anti-cardiolipina quantos os anti-fosfatidil-serina podem estar relacionados com falhas de implantação. Entretanto, há indícios de que pode ocorrer reação cruzada entre estes dois anticorpos em alguns testes, o que permite especular se alguns casos considerados positivos para o anti-cardiolipina seriam, na verdade, positivos para o anti-fosfatidil-serina.
Há evidências cada vez maiores do efeito patológico do anti-fosfatidil-serina sobre o trofoblasto, como já foi descrito. Quanto ao anti-fosfatidil-etanolamina , há poucos estudos disponíveis para que seja evidenciado seu real efeito sobre o desenvolvimento embrionário em humanos. Acredita-se, no entanto, que o anti-fosfatidil-etanolamina esteja também associado com perda embrionária precoce, estando possivelmente implicado de forma importante no processo de divisão celular.
Anticorpos Anti-Tiróide
As doenças tiroidianas autoimunes são caracterizadas pela presença de anticorpos anti-tiróide, principalmente anti-tiroglobulina e anti-peroxidase. Os anticorpos anti-tiroglobulina são encontrados na maioria das pacientes com distúrbios tiroidianos de causa autoimune. A tiroglobulina é uma molécula produzida pelas células da tiróide, sendo armazenada sob a forma de colóide no folículo tiroidiano, servindo de precursor para a síntese dos hormônios tiroidianos (T3 e T4). Elevações da concentração sérica do anticorpo anti-tiroglobulina podem ser encontradas em diversas situações nas quais existe dano à estrutura do folículo tiroidiano.
Os anticorpos anti-peroxidase eram antigamente conhecidos por anti-microssomal. A peroxidase tiroidiana é a enzima responsável pela adição de iodo a resíduos de tirosina, juntamente com o acoplamento de resíduos iodados para a produção dos hormônios tiroidianos.
Os anticorpos anti-tiroidianos já foram descritos em populações aparentemente saudáveis, sendo observados com maior freqüência em mulheres em idade reprodutiva. Alguns autores descreveram um maior risco de abortamento em mulheres com estes anticorpos.
Todas as pacientes com doença tiroidiana autoimune possuem células T no sangue periférico e na própria tiróide que reconhecem moléculas tiroidianas específicas, como tiroglobulina, tiroperoxidase e o receptor de TSH. Algumas destas células podem destruir células tiroidianas e ativar células B para a secreção dos mesmos anticorpos contra antígenos tiroidianos. A dosagem de anticorpos anti-tiroidianos pode, assim servir como um marcador de doença autoimune decorrente da ativação de células B. Os anticorpos poderiam, ainda, refletir uma função anormal das células T, que pode contribuir para a perda da gestação. Pratt e cols mostraram que a detecção de anticorpos antitiroidianos antes da concepção aumentava o risco de abortamento.
No que se refere à infertilidade, Kutteh e cols, por outro lado, não verificaram diferença quanto à prevalência de anticorpos antitiroidianos em pacientes submetidas a procedimentos de reprodução assistida quando comparadas a controles normais. Os mesmos autores, em outro estudo, não mostraram diferença quanto ao resultado de tratamentos de reprodução assistida comparando pacientes com teste positivo e negativo para a presença de anticorpos antitiroidianos.
Desta forma, ainda que os anticorpos anti-tiróide não estejam, aparentemente, implicados de forma direta em casos de infertilidade, podem servir como marcadores de algum distúrbio imunológico mais amplo, o que torna aconselhável sua investigação juntamente com outros exames de avaliação imunológica.
O Fator Atni-Núcleo (FAN)
Existe uma maior prevalência de FAN em pacientes com Artrite Reumatóide (AR) quando comparadas com nulíparas e controles pareados por idade. Não se sabe ao certo o que leva à produção deste tipo de anticorpo auto-reativo, mas parece existir uma suscetibilidade genética ligada ao HLA. A doença classicamente ligada à presença do FAN é o lupus eritematoso sistêmico (LES), que leva a taxas mais altas de abortamentos, que chegam a 50% em pacientes com doença ativa. Embora a maioria das pacientes com AR não preencha os critérios do American College of Rheumathology para LES, muitas delas podem apresentar tendências lúpicas.
Em pacientes com FAN positivo, a ativação policlonal de linfócitos B parece ser mais comum. Embora não seja conhecido o mecanismo exato pelo qual a presença de FAN se correlacione com abortamento, estudos anátomo-patológicos da placenta revelam alterações inflamatórias teciduais e vasculite.
Qualquer que seja o mecanismo fisiopatológico envolvido, a detecção dos anticorpos anti-nucleares reflete uma atividade auto-imune, que pode trazer sérias conseqüências ao equilíbrio imunológico fundamental para uma gestação bem sucedida.
Tratamento com prednisona é recomendado para tais casos, com o intuito de suprimir a atividade inflamatória e estabilizar membranas celulares (Kwak et al., 1992). A prednisona não atravessa facilmente a barreira placentária em decorrência de sua ligação com a albumina plasmática. Além disso, a placenta contém a enzima beta2-desidrogenase, que metaboliza o hormônio. Quando indicada, a prednisona deve ser iniciada antes da concepção, sendo relatadas taxas de sucesso de até 85%.
Aloimunidade
Sabe-se que os genes HLA (Antígenos Leucocitários Humano) desempenham um importante papel no mecanismo de rejeição a tecidos transplantados, de forma que é razoável concluir que também são importantes na modulação e indução da tolerância materna durante a gestação.
O reconhecimento materno de antígenos fetais de origem paterna não apenas ocorre durante a gestação normal, mas pode ser benéfica. Evidências clínicas a favor da vantagem da diferença antigênica entre mãe e feto incluem as altas taxas de gestação relatadas em gestações em úteros de aluguel, envolvendo a transferência de embriões alogeneticamente diferentes tanto em relação aos antígenos paternos como maternos. Estudos em animais mostraram que genes na região do MHC desempenham um importante papel na reprodução, com efeitos sobre a implantação, sobrevivência e crescimento da gestação.
O reconhecimento de células estranhas ao organismo pelo sistema imunológico ocorre devido à expressão de moléculas MHC na superfície celular. Células do citotrofoblasto extra-viloso fetal não expressam as moléculas clássicas do MHC classe I (HLA-A e HLA-B), estando as moléculas MHC classe II também ausentes. Ocorre, ao invés, a expressão de moléculas HLA-G e E e uma baixa expressão de HLA-C. Diferentemente do que ocorre com os outros genes HLA, para o HLA-G existe uma ausência quase completa de polimorfismo da seqüência de nucleotídeos, o que significa que a proteína HLA-G praticamente não varia em humanos, o que explica o não reconhecimento das células trofoblástica como estranhas. Por outro lado, a incapacidade de expressão de moléculas MHC classe I pela célula trofoblástica poderia torná-la vulnerável ao ataque por células NK. Foi demonstrado que os antígenos HLA-G protegem as células da lise mediada pela atividade NK. Apesar da quase total ausência de polimorfismo anteriormente relatada, estudos recentes têm demonstrado uma associação de alguns polimorfismos do HLA-G com abortamento de repetição, existindo suficiente variação no sistema HLA que permite que a identidade imunológica seja específica para cada indivíduo.
Mesmo com a ausência da expressão de moléculas MHC clássicas na interface materno-fetal, a exposição materna a antígenos fetais certamente ocorre, seja pela liberação de células fetais para a circulação materna ou por outros mecanismos. Já foi relatado que uma gestação a termo ou um abortamento podem sensibilizar a mãe a antígenos HLA de origem paterna, mas a presença de tais antígenos não está relacionada a complicações da gravidez e perdas fetais. Acredita-se que a expressão de antígenos paternos permite que o feto seja reconhecido como estranho pelo sistema imune materno e este tipo de reconhecimento é benéfico para a sobrevivência do embrião.
Os linfócitos B são os responsáveis pela produção dos anticorpos, produzindo anticorpos anti-linfócitos paternos (APLA) contra o HLA paterno quando a mulher engravida, sendo que estes anticorpos teriam o objetivo de proteger o feto do ataque imunológico pelas células NK maternas.
Foi observado que casais com história de AR apresentam uma certa compatibilidade de HLA, principalmente nos loci B, DQ e DR. Mulheres multíparas em geral apresentam APLA na circulação que podem ser eventualmente detectados até mesmo fora do período gravídico, enquanto que as abortadoras habituais apresentam níveis baixos ou indetectáveis. Existem diferentes métodos para a detecção dos APLA no soro materno, tais como a microlinfocitotoxicidade e a citometria de fluxo, sendo somente o último o indicado para a avaliação na área de reprodução. Para explicar o possível papel do HLA no processo reprodutivo, além do mecanismo imunológico, existe a teoria genética, pela qual genes teriam influência sobre o desenvolvimento fetal, especialmente aqueles ligados ao MHC.
Para estudar a importância da compatibilidade HLA sobre a evolução da gestação, Ober e cols estudaram prospectivamente a evolução das gestações durante 10 anos em uma população submetida a tipagem de HLA. Encontraram um significativo aumento de perdas fetais em casais que apresentavam compatibilidade de todos os 16 loci estudados. Em relação a loci individuais, as taxas de perda foram maiores para compatibilidade de HLA-B, HLA-C e o componente do complemento C4. Este estudo também mostrou que casais com compatiblilidade HLA apresentavam maiores intervalos inter-partos, o que poderia ser explicado por uma maior incidência de abortamentos precoces não diagnosticados. Este fato também poderia ocorrer em casos de infertilidade sem causa aparente e em falhas repetidas de tratamentos de FIV. Existem poucos estudos em relação ao comportamento do HLA em casos de falhas repetidas de FIV. Estudos distintos observaram uma maior prevalência de compatibilidade HLA em casais com história de infertilidade sem causa aparente que foram submetidos a FIV sem sucesso. De qualquer forma, nenhum deles identificou algum antígeno específico do HLA associado com falha de implantação após a transferência embrionária. Assim sendo, o HLA pode ser apenas um marcador para a compatibilidade de genes relacionados ou defeituosos.
O tratamento da infertilidade decorrente de compatibilidade HLA envolve a imunização materna com concentrados de linfócitos paternos, de forma que o sinal seja amplificado cerca de 10000 vezes quando comparado ao nível normalmente encontrado na gestação inicial. A imunização com linfócitos paternos (ILP) consiste de vacinas que são aplicadas com intervalos médios de 4 semanas, sendo que 4 semanas após a segunda dose o nível de APLA é novamente medido. É importante frisar que tal modalidade terapêutica apresenta riscos possíveis de transmissão de doenças infecto-contagiosas, o que torna obrigatório um perfil sorológico prévio paterno, incluindo sorologias para HIV, hepatite B e C, HTLV-1 e 2, sífilis e doença de Chagas. Em raros casos, pode haver, ainda, desenvolvimento de celulite no local da aplicação.
Trombofilias Hereditárias e Ativação de Eventos Trombóticos
No que se refere à ação das citocinas sobre os eventos trombóticos, estudos recentes demonstraram que as citocinas Th1 estimulam a produção de um fator pró-coagulante denominado fg12. O fg12 converte a protrombina em trombina, que, por sua vez, leva à deposição de fibrina e à ativação de leucócitos polimorfonucleares que destroem o suprimento vascular à placenta. Em estudos com animais, foi demonstrado que a administração de anticorpos anti-fg12 evitam o abortamento espontâneo e reduzem os efeitos do TNF- e IFN-γ sobre as taxas de abortamento, enquanto que o TNF- e o IFN- γ estimulam a produção de fg12 tanto pelo trofoblasto como pela decídua materna. Em humanos, foi relatada uma maior expressão de fg12 pelo trofoblasto de produtos de abortamento com fetos cromossomicamente normais, o que não foi observado para os anormais.
Entre as trombofílias hereditárias conhecidas, podemos citar: deficiência de antitrombina III, de proteína C ou de proteína S, além da mutação do fator V de Leiden e variação 20210A do gene da protrombina. Embora alguns dados ainda sejam controversos neste aspecto, o rastreamento para trombofílias hereditárias em casos de abortamentos de repetição, torna-se necessário, pois a gravidez isoladamente já representa um risco aumentado em até 10 vezes de eventos trombo-embólicos.
Cita-se ainda a mutação do gene da metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR), que interfere na via normal de coagulação, por elevação da homocisteína, induzindo um estado de hipercoagulabilidade.
Resultados Gerais
Em nosso serviço, comparamos os resultados de investigação imunológica em pacientes com antecedentes de abortamentos de repetição e pacientes com falhas de implantação em ciclos de FIV. Os resultados são mostrados na tabela abaixo.
Resultados |
|
Falhas de FIV |
|
Abortamentos de repetição |
|
p |
TOTAL |
|
Pacientes (n) |
62 |
|
40 |
|
|
102 |
|
Testes imunológicos alterados |
52 |
83.9% |
39 |
97.5% |
0.046 |
91 |
89.2% |
aFL (aCL e/ou aFS) |
28 |
45.2% |
25 |
62.5% |
0.106 |
53 |
52.0% |
aCL+ |
19 |
30.6% |
14 |
35.0% |
0.670 |
33 |
32.4% |
aFS+ |
19 |
30.6% |
22 |
55.0% |
0.022 |
41 |
40.2% |
aT+ |
11 |
17.7% |
7 |
17.5% |
1.0 |
18 |
17.6% |
FAN+ |
11 |
17.7% |
10 |
25.0% |
0.454 |
21 |
20.6% |
NK+ |
20 |
32.3% |
19 |
47.5% |
0.146 |
39 |
38.2% |
Observamos que 91 das 102 pacientes (89.2%) apresentaram pelo menos um exame alterado. Houve uma maior prevalência de alterações no grupo com abortamento de repetição (83.9% vs 97.5%, p=0.046). Notamos, ainda, uma maior prevalência de anticorpos antifosfatidilserina nas abortadoras de repetição, comparando-as com pacientes com falhas de implantação.
A prevalência de alterações imunológicas nestes 2 grupos patológicos é notável. Não seria prudente, ao que parece considerá-las como simples coincidência. Juntamente com todos os dados já disponíveis na literatura, nossos resultados apenas reforçam a importância do sistema imune no processo de reprodução humana.
Hormônio Antimülleriano
O hormônio antimülleriano (AMH) foi identificado como um fator que leva à regressão dos ductos müllerianos no embrião do sexo masculino. Em mulheres, é produzido por células da granulosa de folículos pré-antrais e pequenos folículos antrais, sendo que seus níveis podem ser medidos no sangue. No ovário, o AMH pode atuar levando ao crescimento dos folículos primordiais, além de estar envolvido no recrutamento de folículos antrais sensíveis ao FSH.
Considerando que o AMH somente é produzido por folículos ovarianos em crescimento, seus níveis séricos podem ser usados como marcador de reserva ovariana, representando a quantidade e a qualidade do pool de folículos ovarianos. Uma vez que o número de folículos ovarianos diminui com o aumento da idade da mulher, o AMH, usado como marcador de reserva ovariana, tem seus níveis basais (3º dia do ciclo) reduzidos em mulheres com baixa reserva. Tal fato já foi demonstrado por estudos científicos, que mostraram que os níveis de AMH diminuem com a idade da mulher e que o AMH inicial está associado com a resposta ovariana em ciclos de FIV para pacientes com níveis normais de FSH. Verificou-se também que a medida concomitante de inibina B e de FSH melhora ainda mais a previsão da resposta ovariana em mulheres que serão submetidas a ciclos de fertilização in vitro.
Anexina e Anticorpos Antianexina V
A anexina V já foi localizada nas microvilosidades trofoblásticas da placenta e já se demonstrou que é consititutivamente expressa em culturas de trofoblasto, onde impede a trombose intervilosa, devendo promover o fluxo sangüíneo útero-placentário. Uma vez que a anexina V inibe a ligação dos anticorpos anti-fosfolípides ao complexo B2GP1-fosfolípides, foi sugerido que os anticorpos anti-fosfolípides (aPL) podem causar deslocamento da anexina V da superfície sinciciotrofoblástica e torná-la pró-coagulante.
Estudos recentes demonstraram que a anexina V está diminuída em pacientes com altas concentrações de aPL e com história de natimortos recorrentes ou perdas tardias da gestação. É possível, também, que a interferência mediada pelos aPL com a anexina V possa interferir no processo de formação do sinciciotrofoblasto, proporcionando um mecanismo alternativo para a função placentária anormal.
Estudo sobre a presença de anticorpos antianexina V em pacientes com LES - Lupus Eritematoso Sistêmico encontrou maior incidência de trombose venosa ou arterial, óbito fetal e tempo aumentado de tromboplastina parcial ativada em pacientes com tais anticorpos. Os resultados confirmam que os anticorpos anti-anexina V podem se associar com eventos trombóticos. Outro estudo verificou maior prevalência de anticorpos antianexina V em mulheres com história de abortamentos de repetição e de falhas repetidas de FIV, quando comparadas com mulheres gestantes e não gestantes sem história de infertilidade.
Desta forma, a dosagem de anticorpos antianexina V constitui mais um útil instrumento de investigação de casos de infertilidade possivelmente associados a trombofilias.
Anticorpo antiprotombina
Assim como a beta 2 glicoproteína I, a protrombina pode servir de cofator para a ligação de anticorpos antifosfolípides com os fosfolípides. Além disso, parece haver casos em que o anticorpo antifosfolípide se liga à proteína cofator mesmo na ausência do fosfolípide, o que evidencia ainda mais a heterogeneidade destes autoanticorpos. A relevância clínica da presença de anticorpos antiprotrombina é controversa na literatura. A maioria dos estudos, no entanto, descreve uma associação entre eles e a ocorrência de trombose venosa ou arterial. Anticorpos contra a protrombina têm sido descritos em casos de síndrome antifosfolípide. Em relação ao seu potencial trombogênico, foi relatado que IgG antiprotrombina de pacientes com anticorpos antifosfolípides inibem a inativação do fator V pela proteína C ativada. No lupus eritematoso sistêmico, a presença de IgG antiprotrombina é maior em pacientes com trombose. A pesquisa de anticorpos antiprotrombina parece ser especialmente útil em pacientes com história clínica compatível com síndrome antifosfolípide, mas para os quais os exames habituais resultem negativos, já tendo sido descrita prevalência de até 48% de tais anticorpos nestes pacientes. Assim, o anticorpo antiprotrombina é um outro potencial marcador da síndrome antifosfolípide. A detecção deste anticorpo é ainda mais freqüente em pacientes com história de vários episódios de trombose venosa profunda, representando assim, risco de tromboembolismo recorrente. No que se refere à gestação, embora existam estudos com resultados controversos, foi demonstrada associação entre antecedente de abortamentos em pacientes com diagnóstico de síndrome antifosfolípide e a presença de IgG antiprotrombina.
Csitocinas Th1 e Th2
Sabe-se que a resposta linfocitária do tipo Th1 induz citotoxicidade e resposta inflamatória decorrente da produção de interleucinas como a IL-2, o interferon-gama (IFN-gama) e o fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa), enquanto que a resposta Th2 produz citocinas como IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10, que são importantes na formação de anticorpos. Células Th1 e Th2 desempenham papéis distintos em várias condições fisiológicas ou patológicas.
Acredita-se, atualmente, que uma gestação bem sucedida é decorrente de uma predominância da atividade Th2, sendo que a Th1 poderia ser deletéria para o desenvolvimento da gestação. Estudos em humanos já demonstraram uma maior produção de citocinas Th1 (IL-2 e IFN-gama) e menor produção de IL-10 em casos de abortamentos de repetição. Neste aspecto, é conhecido que a imunidade celular desempenha um papel crucial na rejeição a transplantes, enquanto que a geração de citocinas do tipo Th2 é favorável à aceitação dos mesmos.
Apesar da presença de antígenos do MHC paternos, o embrião, em gestações normais, não é rejeitado pelo sistema imune materno. Acredita-se que, entre outros mecanismos, a resposta Th2 poderia proteger o embrião contra esta possível rejeição. Contrariamente, citocinas Th1, como o TNF-alfa, estimulam a apoptose de células trofoblásticas das vilosidades primárias. O aumento da relação Th1/Th2 já foi observado não apenas em casos de abortamentos de repetição, mas também de múltiplas falhas de implantação em ciclos de fertilização in vitro.
Glicodelina A e IGPBP-1
A glicodelina e a IGFBP-1 são duas proteínas secretadas pelo endométrio que podem desempenhar importantes papéis na receptividade endometrial durante o período de implantação e na manutenção da gravidez.
Glicodelina
A glicodelina humana, anteriormente conhecida por proteína placentária 14 (pp14) ou proteína uterina alfa-2 é uma glicoproteína com marcantes atividades imunossupressoras e contraceptivas. É produzida e secretada pelo epitélio glandular endometrial, também sendo produzida pelas vesículas seminais.
No útero, a síntese de glicodelina-A é temporariamente regulada pela progesterona. Durante a janela de implantação com forte predomínio estrogênico, a ausência da síntese de glicodelina-A é significativa, porque ela inibe a ligação espermatozóide-oócito. A síntese endometrial de glicodelina pode ser induzida, na janela estrogênica de implantação, pela administração de progesterona (como é o caso do DIU de levonorgestrel, por exemplo).
A glicodelina é uma glicoproteína produzida por glândulas endometriais secretoras / deciduais durante a fase lútea. Acredita-se que ela facilite o processo de implantação por inibir a resposta imune endometrial à presença do embrião. A glicodelina inibe a reação linfocitária mista e a atividade de células NK.
Concentrações séricas reduzidas de glicodelina estão associadas a um desenvolvimento endometrial retardado (aparentemente, também apresenta um efeito sobre a diferenciação epite-lial), abortamento precoce e abortamento de repetição. Alguns estudos relatam concentrações reduzidas de glicodelina no soro (na fase lútea) e em lavados uterinos de mulheres com infertilidade sem causa aparente e abortamentos de repetição.
Já se observou também, o aumento da glicodelina sérica em mulheres com SOP que fizeram uso de metformina fora do período gestacional. Representam um mecanismo para explicar as menores taxas de abortamento observadas em mulheres com SOP que fizeram uso de metformin no primeiro trimestre da gestação. Já foi demonstrado que a glicodelina sérica se correlaciona com a concentração endometrial (TRH leva a uma maior elevação da glicodelina em mulheres com útero quando comparadas às histerecto-mizadas).
Portanto, dosagem de glicodelina e de IGFBP-1 pode ser útil na identificação de mulheres com risco aumentado de abortamento. Intervenções que elevem a concentração sérica de glicodelina e de IGFBP-1 (como o metformin) podem ser úteis na prevenção de abortamento em mulheres com SOP e talvez outros tipos de infertilidade relacionados a hiperinsulinemia.
IGFBP-1
A IGFBP-1 (Insulin-like growth factor binding protein 1) também é conhecida por proteína placentária 12 (pp12), BP-25, alfa-1-PEG (alpha1-pregnancy associated endometrial globulin) e proteína de ligação da somatomedina. É um produto da secreção do endométrio/decídua, tendo 25 kDa. Pode ser detectada no soro, no líquido amniótico, no fluido folicular e no líquor.
A IGFBP-1 é uma proteína com ações parácrinas que facilitam o processo de adesão na interface feto-materna durante o período peri-implantacional. Em mulheres não gestantes, a IGFBP-1 é produzida principalmente pelo fígado e tem sua produção inibida pela insulina. Na gestação, passa a ser produzida também pelo estroma endometrial. Maiores taxas de abortamento observadas em pacientes com SOP podem estar relacionadas a uma supressão da produção de glicodelina e de IGFBP-1 pela hiperinsulinemia. O uso de metformin em mulheres com SOP não gestantes resulta em aumento de 3 vezes da glicodelina sérica e de 4 vezes da IGFBP-1 sérica.
Inibinas e Ativinas
Em mulheres em idade reprodutiva, a inibina A e a inibina B apresentam padrões distintos durante o ciclo menstrual. A inibina A aumenta na fase folicular e atinge seu máximo na fase lútea, com um valor intermediário na ovulação. Diferentemente, os níveis de inibina B são máximos na fase folicular média, com um pico ovulatório antes de caírem para valores basais na fase lútea. Se aceita que a inibina A seja produzida principalmente pelo folículo dominante e corpo lúteo, enquanto que a produção de inibina B é realizada por pequenos folículos antrais em desenvolvimento.
Durante a gestação, a inibina A é produzida pela unidade feto-placentária, sendo que seus níveis começam a aumentar no início da gestação, atingindo um pico com cerca de 8 a 10 semanas. A seguir, sofrem um declínio até 20 semanas e então continuam a se elevar até o termo.
Em mulheres menopausadas, tanto a inibina A como a B caem para níveis inferiores a 5 pg/ml. Os homens, aparentemente, não secretam inibina A, mas a inibina B está presente e se correlaciona inversamente com o FSH.
Inibina B e Função Gonadal
Existem vários métodos utilizados para a avaliação da reserva ovariana para ciclos de fertilização in vitro, tais como, o teste do citrato de clomifeno, a dosagem de FSH basal e de estradiol. A inibina B é um marcador direto da atividade ovariana e está relacionada com o número de ovócitos obtidos. A dosagem de inibina B é um teste simples que pode ajudar pacientes e médicos na avaliação da reserva ovariana e, conseqüentemente, na estimativa do prognóstico de um ciclo de fertilização in vitro. Também auxilia na definição da melhor dose de medicação empregada, com o intuito de induzir uma resposta adequada e, ao mesmo tempo, evitar um quadro de hiperestimulação.
Costuma-se aceitar que mulheres entre os 20 e 30 anos de idade, com reserva ovariana normal, devem apresentar níveis de inibina B na fase folicular média de 125-150 pg/ml. Abaixo de 100 pg/ml, já deve haver alguma preocupação, mesmo com FSH normal. Abaixo de 80 pg/ml, existe grande chance de haver uma má resposta ovariana à estimulação.
No início do período peri-menopausa, os níveis de inibina B diminuem de forma significativa sem que haja alterações nas concentrações de estradiol ou inibina A. A queda dos níveis de inibina pode levar a um aumento do FSH, causando aumento do recrutamento folicular e aceleração da taxa de declínio do número de folículos. Assim, a dosagem de inibina B juntamente com o FSH e o estradiol pode ser útil para prever a época da menopausa e avaliar a reserva ovariana em tratamentos de reprodução assistida.
No homem, a inibina B é um marcador direto da função das células de Sertoli e da espermatogênese em adultos. Os níveis séricos de inibina B se correlacionam com o volume testicular e concentração de espermatozóides. Níveis muito baixos indicam mínimos ou ausência de produção, sendo então geralmente indicado um procedimento invasivo para a obtenção de espermatozóides. A inibina B se correlaciona inversamente com o FSH em homens, o que sugere seu papel como modulador negativo do FSH. Acredita-se que a medida de inibina B juntamente com o FSH forneça uma melhor indicação da qualidade da função espermática que a medida de um dos dois marcadores isoladamente.
INIBINA – A
A inibina A tem sido descrita como um marcador útil para prever o surgimento de pré-eclâmpsia em gestantes. Seus níveis estão sabidamente aumentados com cerca de 30 semanas em relação às gestantes normais. No início da gravidez (de 15 a 18 semanas), observou-se um aumento significativo (60%) dos níveis de inibina A em mulheres que subseqüentemente desenvolveram a pré-eclâmpsia. Assim, a inibina A pode ser usada como um marcador para o rastreamento das pacientes quanto ao risco de desenvolvimento da doença.
ATIVINA – A
A ativina A tem sido correlacionada com o risco de trabalho de parto prematuro, estando aumentada de forma ainda mais significativa em pacientes que não respondem à terapia tocolítica.
Em mulheres com carcinomas ovarianos mucinosos e tumores da granulosa, os níveis de inibina total e de ativina A encontram-se elevados, podendo estes marcadores serem usados juntamente com o CA-125 no rastreamento bioquí-mico e no acompanhamento de pacientes tratadas de tumores ovarianos. A ativina A mostrou-se elevada, também, em nível tecidual e sérico de mulheres menopausadas com diagnóstico de câncer de mama.
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