Imunologia e Infertilidade
Introdução
Os aspectos imunológicos envolvidos na
reprodução da espécie humana têm sido cada vez mais estudados nas
últimas décadas. A intensidade e a qualidade da resposta do sistema
imune materno são fundamentais para determinar o sucesso ou não de uma
gestação.
O estabelecimento da gestação configura uma singular
relação do tipo enxerto-hospedeiro, na qual o embrião representa um
imenso patrimônio antigênico estranho ao organismo materno. Neste
contexto, uma simples ativação imunológica direcionada a antígenos
estranhos poderia levar à destruição do enxerto, impossibilitando a
reprodução da espécie. Considerando-se os eventos envolvidos na
concepção e estabelecimento da gestação, a resposta imune deve
permitir: a migração dos gametas masculinos pelo trato reprodutivo
feminino até a fertilização do oócito; a migração do zigoto pela tuba e
posterior nidação do blastocisto na cavidade uterina; invasão do
trofoblasto, com formação da unidade feto-placentária e, finalmente,
crescimento e desenvolvimento do feto até o momento do parto, em um
ambiente protegido do meio externo, mas, não obstante, interligado ao
organismo materno, sem ser por ele destruído.
Acredita-se, hoje, que pequenas alterações no sistema
imunológico possam resultar em total fracasso da gestação. Assim como a
imunologia da reprodução não é totalmente conhecida, seus desvios
tampouco o são, sendo este tipo de diagnóstico um grande desafio no
campo da reprodução humana. Sabemos, entretanto, que muitos casos
anteriormente classificados como infertilidade sem causa aparente
possam, na verdade, ser decorrentes de alterações imunológicas até
então desconhecidas.
Os anticorpos anti-fosfolípides (AAF)
Os fosfolípides são componentes normais
de todas as membranas celulares. Anticorpos antifosfolípides (AAF)
podem levar a dano vascular decorrente de lesão endotelial e da
membrana plaquetária, inibindo a prostaciclina (vasodilatador) e
interferindo com a ativação da proteína C. O resultado disto é um
aumento da adesão plaquetária e um relativo aumento de tromboxano (ação
vasoconstritora), o que pode resultar em evento trombóticos. Tais
eventos, quando ocorrem na circulação uteroplacentária, podem levar aos
abortamentos ou restrição de crescimento intra-uterino.
Algumas moléculas de fosfolípides apresentam propriedades
que estimulam a adesão celular, tais como a fosfatidilserina e a
fosfatidiletanolamina. Tais moléculas estão assim envolvidas no
processo de fusão celular, originando o sinciciotrofoblasto a partir do
citotrofoblasto. Anticorpos monoclonais antifosfatidilserina são
capazes de inibir a formação de sinciciotrofoblasto in vitro.
Acredita-se que, a cada abortamento, existe uma chance de
15% de a mulher desenvolver algum anticorpo antifosfolípide, sendo o
efeito cumulativo. A maioria das mulheres com AAF é assintomática, mas
algumas podem apresentar tendências autoimunes, devendo ser
investigadas adequadamente. Embora haja uma alta freqüência de AAF em
pacientes lúpicas, existe uma parcela significante da população que é
positiva para estes anticorpos, mas não apresentam a nenhuma doença.
O tratamento da síndrome antifosfolípide envolve aspirina
em baixa dose e heparina profilática, que não atravessa a barreira
placentária. Embora a aspirina possa atravessar a barreira placentária,
a dose empregada é baixa, não havendo comprometimento fetal. O
tratamento para tais casos é mais eficaz se iniciado antes mesmo da
concepção e mantido por toda a gestação. Atualmente, costuma-se indicar
o tratamento até 34 semanas de gestação, com a utilização de heparina
de baixo peso molecular, como a enoxaparina, juntamente com aspirina.
AAF e esterilidade: a importância para a Reprodução Assistida
A associação entre anticorpos
antifosfolípides e abortamentos de repetição já foi, portanto,
documentada em muitos estudos. A presença de tais anticorpos,
entretanto, em pacientes com diagnóstico de esterilidade e que buscam
serviços para tratamentos de reprodução assistida não está bem
estabelecida. Enquanto alguns autores defendem que as taxas de gestação
são iguais entre pacientes com testes positivos e com testes negativos
para anticorpos antifosfolípides, outros afirmam que abortamentos
muito precoces ou falhos de implantação em ciclos de FIV podem estar
relacionados aos mesmos mecanismos fisiopatológicos que causam os
abortamentos de repetição, fazendo com que tais pacientes recebam o
diagnóstico incorreto de esterilidade.
As discrepâncias encontradas em diferentes estudos podem
ser decorrentes dos diferentes métodos utilizados para a detecção dos
anticorpos antifosfolípides. Apenas para exemplificar, a maioria dos
estudos até agora publicados baseia-se na detecção apenas dos
auto-anticorpos anti-cardiolipina e anti-coagulante lúpico, quando hoje
já se sabe que outros podem desempenhar um papel tão ou até mais
importante na fisiopatologia da infertilidade, tais como o
anti-fosfatidil-serina e o anti-fosfatidil-etanolamina . Além
disso, muitos estudos consideram apenas a detecção de IgM e IgG, quando
sabe-se que a IgA também pode estar implicada.
Em
termos fisiopatológicos, foi demonstrado que a ligação do
anti-fosfatidil---serina ao trofoblasto afeta o mecanismo de invasão e
diferenciação do cito em sinciciotrofoblasto, prejudicando, ainda, a
produção de gonadotrofina coriônica. Tais efeitos, ainda, parecem
ocorrer de forma dose dependente, ou seja, títulos mais altos dos
anticorpos levam as ações mais pronunciadas. A administração de
heparina de baixo peso molecular é capaz de inibir a ligação do
anticorpo anti-fosfatidilserina ao trofoblasto, também de forma
dose-dependente. Acredita-se que tal fenômeno seja devido ao fato de
alguns anticorpos anti-fosfolípides se ligarem à heparina com uma
afinidade extremamente alta.
Estudos recentes puderam demonstrar ainda, que a exposição
de culturas de trofoblasto a anticorpos anti-fosfolípides levam a
alterações da transcrição e tradução de certas moléculas de adesão. Por
exemplo, integrinas (alfa-1 e alfa-5) e caderinas (VE, E) necessárias
para uma implantação e vascularização eficazes tiveram sua expressão
modificada. Portanto, a alteração da expressão de moléculas de
superfície do trofoblasto por anticorpos anti-fosfolípides pode
resultar em implantação do trofoblasto debilitada ou completamente
ineficiente.
Recentemente, mostrou-se que o tratamento destes casos com
heparina e aspirina reduz a incidência de abortamentos de repetição em
54%.
Portanto, com base no que já foi publicado na literatura
especializada, tanto os anticorpos anti-cardiolipina quantos os
anti-fosfatidil-serina podem estar relacionados com falhas de
implantação. Entretanto, há indícios de que pode ocorrer reação cruzada
entre estes dois anticorpos em alguns testes, o que permite especular
se alguns casos considerados positivos para o anti-cardiolipina
seriam, na verdade, positivos para o anti-fosfatidil-serina.
Há evidências cada vez maiores do efeito patológico do
anti-fosfatidil-serina sobre o trofoblasto, como já foi descrito.
Quanto ao anti-fosfatidil-etanolamina , há poucos estudos disponíveis
para que seja evidenciado seu real efeito sobre o desenvolvimento
embrionário em humanos. Acredita-se, no entanto, que o
anti-fosfatidil-etanolamina esteja também associado com perda
embrionária precoce, estando possivelmente implicado de forma
importante no processo de divisão celular.
Anticorpos Anti-Tiróide
As doenças tiroidianas autoimunes são
caracterizadas pela presença de anticorpos anti-tiróide, principalmente
anti-tiroglobulina e anti-peroxidase. Os anticorpos anti-tiroglobulina
são encontrados na maioria das pacientes com distúrbios tiroidianos de
causa autoimune. A tiroglobulina é uma molécula produzida pelas
células da tiróide, sendo armazenada sob a forma de colóide no folículo
tiroidiano, servindo de precursor para a síntese dos hormônios
tiroidianos (T3 e T4). Elevações da concentração sérica do
anticorpo anti-tiroglobulina podem ser encontradas em diversas
situações nas quais existe dano à estrutura do folículo tiroidiano.
Os anticorpos anti-peroxidase eram antigamente conhecidos
por anti-microssomal. A peroxidase tiroidiana é a enzima responsável
pela adição de iodo a resíduos de tirosina, juntamente com o
acoplamento de resíduos iodados para a produção dos hormônios
tiroidianos.
Os anticorpos anti-tiroidianos já foram descritos em
populações aparentemente saudáveis, sendo observados com maior
freqüência em mulheres em idade reprodutiva. Alguns autores descreveram
um maior risco de abortamento em mulheres com estes anticorpos.
Todas as pacientes com doença tiroidiana autoimune possuem
células T no sangue periférico e na própria tiróide que reconhecem
moléculas tiroidianas específicas, como tiroglobulina, tiroperoxidase e
o receptor de TSH. Algumas destas células podem destruir células
tiroidianas e ativar células B para a secreção dos mesmos anticorpos
contra antígenos tiroidianos. A dosagem de anticorpos anti-tiroidianos
pode, assim servir como um marcador de doença autoimune
decorrente da ativação de células B. Os anticorpos poderiam, ainda,
refletir uma função anormal das células T, que pode contribuir para a
perda da gestação. Pratt e cols mostraram que a detecção de anticorpos
antitiroidianos antes da concepção aumentava o risco de abortamento.
No que se refere à infertilidade, Kutteh e cols, por
outro lado, não verificaram diferença quanto à prevalência de
anticorpos antitiroidianos em pacientes submetidas a procedimentos de
reprodução assistida quando comparadas a controles normais. Os mesmos
autores, em outro estudo, não mostraram diferença quanto ao resultado
de tratamentos de reprodução assistida comparando pacientes com teste
positivo e negativo para a presença de anticorpos antitiroidianos.
Desta forma, ainda que os anticorpos anti-tiróide não
estejam, aparentemente, implicados de forma direta em casos de
infertilidade, podem servir como marcadores de algum distúrbio
imunológico mais amplo, o que torna aconselhável sua investigação
juntamente com outros exames de avaliação imunológica.
O Fator Atni-Núcleo (FAN)
Existe uma maior prevalência de FAN em
pacientes com Artrite Reumatóide (AR) quando comparadas com nulíparas e
controles pareados por idade. Não se sabe ao certo o que leva à
produção deste tipo de anticorpo auto-reativo, mas parece existir uma
suscetibilidade genética ligada ao HLA. A doença classicamente ligada à
presença do FAN é o lupus eritematoso sistêmico (LES), que leva a
taxas mais altas de abortamentos, que chegam a 50% em pacientes com
doença ativa. Embora a maioria das pacientes com AR não preencha os
critérios do American College of Rheumathology para LES, muitas delas
podem apresentar tendências lúpicas.
Em pacientes com FAN positivo, a ativação policlonal de
linfócitos B parece ser mais comum. Embora não seja conhecido o
mecanismo exato pelo qual a presença de FAN se correlacione com
abortamento, estudos anátomo-patológicos da placenta revelam alterações
inflamatórias teciduais e vasculite.
Qualquer que seja o mecanismo fisiopatológico envolvido, a
detecção dos anticorpos anti-nucleares reflete uma atividade
auto-imune, que pode trazer sérias conseqüências ao equilíbrio
imunológico fundamental para uma gestação bem sucedida.
Tratamento com prednisona é recomendado para tais casos,
com o intuito de suprimir a atividade inflamatória e estabilizar
membranas celulares (Kwak et al., 1992). A prednisona não atravessa
facilmente a barreira placentária em decorrência de sua ligação com a
albumina plasmática. Além disso, a placenta contém a enzima
beta2-desidrogenase, que metaboliza o hormônio. Quando indicada, a
prednisona deve ser iniciada antes da concepção, sendo relatadas taxas
de sucesso de até 85%.
Aloimunidade
Sabe-se que os genes HLA (Antígenos
Leucocitários Humano) desempenham um importante papel no mecanismo de
rejeição a tecidos transplantados, de forma que é razoável concluir que
também são importantes na modulação e indução da tolerância materna
durante a gestação.
O reconhecimento materno de antígenos fetais de origem
paterna não apenas ocorre durante a gestação normal, mas pode ser
benéfica. Evidências clínicas a favor da vantagem da diferença
antigênica entre mãe e feto incluem as altas taxas de gestação
relatadas em gestações em úteros de aluguel, envolvendo a transferência
de embriões alogeneticamente diferentes tanto em relação aos antígenos
paternos como maternos. Estudos em animais mostraram que genes na
região do MHC desempenham um importante papel na reprodução, com
efeitos sobre a implantação, sobrevivência e crescimento da gestação.
O reconhecimento de células estranhas ao organismo pelo
sistema imunológico ocorre devido à expressão de moléculas MHC na
superfície celular. Células do citotrofoblasto extra-viloso fetal não
expressam as moléculas clássicas do MHC classe I (HLA-A e HLA-B),
estando as moléculas MHC classe II também ausentes. Ocorre, ao invés, a
expressão de moléculas HLA-G e E e uma baixa expressão de HLA-C.
Diferentemente do que ocorre com os outros genes HLA, para o HLA-G
existe uma ausência quase completa de polimorfismo da seqüência de
nucleotídeos, o que significa que a proteína HLA-G praticamente não
varia em humanos, o que explica o não reconhecimento das células
trofoblástica como estranhas. Por outro lado, a incapacidade de
expressão de moléculas MHC classe I pela célula trofoblástica poderia
torná-la vulnerável ao ataque por células NK. Foi demonstrado que os
antígenos HLA-G protegem as células da lise mediada pela atividade NK.
Apesar da quase total ausência de polimorfismo anteriormente relatada,
estudos recentes têm demonstrado uma associação de alguns polimorfismos
do HLA-G com abortamento de repetição, existindo suficiente variação
no sistema HLA que permite que a identidade imunológica seja específica
para cada indivíduo.
Mesmo com a ausência da expressão de moléculas MHC
clássicas na interface materno-fetal, a exposição materna a antígenos
fetais certamente ocorre, seja pela liberação de células fetais para a
circulação materna ou por outros mecanismos. Já foi relatado que uma
gestação a termo ou um abortamento podem sensibilizar a mãe a antígenos
HLA de origem paterna, mas a presença de tais antígenos não está
relacionada a complicações da gravidez e perdas fetais. Acredita-se que
a expressão de antígenos paternos permite que o feto seja reconhecido
como estranho pelo sistema imune materno e este tipo de reconhecimento é
benéfico para a sobrevivência do embrião.
Os linfócitos B são os responsáveis pela produção dos
anticorpos, produzindo anticorpos anti-linfócitos paternos (APLA)
contra o HLA paterno quando a mulher engravida, sendo que estes
anticorpos teriam o objetivo de proteger o feto do ataque imunológico
pelas células NK maternas.
Foi observado que casais com história de AR apresentam
uma certa compatibilidade de HLA, principalmente nos loci B, DQ e DR.
Mulheres multíparas em geral apresentam APLA na circulação que podem
ser eventualmente detectados até mesmo fora do período gravídico,
enquanto que as abortadoras habituais apresentam níveis baixos ou
indetectáveis. Existem diferentes métodos para a detecção dos APLA no
soro materno, tais como a microlinfocitotoxicidade e a citometria de
fluxo, sendo somente o último o indicado para a avaliação na área de
reprodução. Para explicar o possível papel do HLA no processo
reprodutivo, além do mecanismo imunológico, existe a teoria genética,
pela qual genes teriam influência sobre o desenvolvimento fetal,
especialmente aqueles ligados ao MHC.
Para estudar a importância da compatibilidade HLA sobre a
evolução da gestação, Ober e cols estudaram prospectivamente a
evolução das gestações durante 10 anos em uma população submetida a
tipagem de HLA. Encontraram um significativo aumento de perdas fetais
em casais que apresentavam compatibilidade de todos os 16 loci
estudados. Em relação a loci individuais, as taxas de perda foram
maiores para compatibilidade de HLA-B, HLA-C e o componente do
complemento C4. Este estudo também mostrou que casais com
compatiblilidade HLA apresentavam maiores intervalos inter-partos, o
que poderia ser explicado por uma maior incidência de abortamentos
precoces não diagnosticados. Este fato também poderia ocorrer em casos
de infertilidade sem causa aparente e em falhas repetidas de
tratamentos de FIV. Existem poucos estudos em relação ao comportamento
do HLA em casos de falhas repetidas de FIV. Estudos distintos
observaram uma maior prevalência de compatibilidade HLA em casais com
história de infertilidade sem causa aparente que foram submetidos a FIV
sem sucesso. De qualquer forma, nenhum deles identificou algum
antígeno específico do HLA associado com falha de implantação após a
transferência embrionária. Assim sendo, o HLA pode ser apenas um
marcador para a compatibilidade de genes relacionados ou defeituosos.
O tratamento da infertilidade decorrente de
compatibilidade HLA envolve a imunização materna com concentrados de
linfócitos paternos, de forma que o sinal seja amplificado cerca de
10000 vezes quando comparado ao nível normalmente encontrado na
gestação inicial. A imunização com linfócitos paternos (ILP) consiste
de vacinas que são aplicadas com intervalos médios de 4 semanas, sendo
que 4 semanas após a segunda dose o nível de APLA é novamente medido. É
importante frisar que tal modalidade terapêutica apresenta riscos
possíveis de transmissão de doenças infecto-contagiosas, o que torna
obrigatório um perfil sorológico prévio paterno, incluindo sorologias
para HIV, hepatite B e C, HTLV-1 e 2, sífilis e doença de Chagas. Em
raros casos, pode haver, ainda, desenvolvimento de celulite no local da
aplicação.
Trombofilias Hereditárias e Ativação de Eventos Trombóticos
No que se refere à ação das citocinas
sobre os eventos trombóticos, estudos recentes demonstraram que as
citocinas Th1 estimulam a produção de um fator pró-coagulante
denominado fg12. O fg12 converte a protrombina em trombina, que, por
sua vez, leva à deposição de fibrina e à ativação de leucócitos
polimorfonucleares que destroem o suprimento vascular à placenta. Em
estudos com animais, foi demonstrado que a administração de anticorpos
anti-fg12 evitam o abortamento espontâneo e reduzem os efeitos do TNF-
e IFN-γ sobre as taxas de abortamento, enquanto que o TNF- e o IFN- γ
estimulam a produção de fg12 tanto pelo trofoblasto como pela decídua
materna. Em humanos, foi relatada uma maior expressão de fg12 pelo
trofoblasto de produtos de abortamento com fetos cromossomicamente
normais, o que não foi observado para os anormais.
Entre as trombofílias hereditárias conhecidas, podemos
citar: deficiência de antitrombina III, de proteína C ou de proteína S,
além da mutação do fator V de Leiden e variação 20210A do gene da
protrombina. Embora alguns dados ainda sejam controversos neste
aspecto, o rastreamento para trombofílias hereditárias em
casos de abortamentos de repetição, torna-se necessário, pois a
gravidez isoladamente já representa um risco aumentado em até 10 vezes
de eventos trombo-embólicos.
Cita-se ainda a mutação do gene da
metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR), que interfere na via normal
de coagulação, por elevação da homocisteína, induzindo um estado de
hipercoagulabilidade.
Resultados Gerais
Em nosso serviço, comparamos os
resultados de investigação imunológica em pacientes com antecedentes de
abortamentos de repetição e pacientes com falhas de implantação em
ciclos de FIV. Os resultados são mostrados na tabela abaixo.
Resultados |
|
Falhas de FIV |
|
Abortamentos de repetição |
|
p |
TOTAL |
|
Pacientes (n) |
62 |
|
40 |
|
|
102 |
|
Testes imunológicos alterados |
52 |
83.9% |
39 |
97.5% |
0.046 |
91 |
89.2% |
aFL (aCL e/ou aFS) |
28 |
45.2% |
25 |
62.5% |
0.106 |
53 |
52.0% |
aCL+ |
19 |
30.6% |
14 |
35.0% |
0.670 |
33 |
32.4% |
aFS+ |
19 |
30.6% |
22 |
55.0% |
0.022 |
41 |
40.2% |
aT+ |
11 |
17.7% |
7 |
17.5% |
1.0 |
18 |
17.6% |
FAN+ |
11 |
17.7% |
10 |
25.0% |
0.454 |
21 |
20.6% |
NK+ |
20 |
32.3% |
19 |
47.5% |
0.146 |
39 |
38.2% |
Observamos que 91 das 102 pacientes
(89.2%) apresentaram pelo menos um exame alterado. Houve uma maior
prevalência de alterações no grupo com abortamento de repetição (83.9%
vs 97.5%, p=0.046). Notamos, ainda, uma maior prevalência de anticorpos
antifosfatidilserina nas abortadoras de repetição, comparando-as com
pacientes com falhas de implantação.
A prevalência de alterações
imunológicas nestes 2 grupos patológicos é notável. Não seria prudente,
ao que parece considerá-las como simples coincidência. Juntamente com
todos os dados já disponíveis na literatura, nossos resultados apenas
reforçam a importância do sistema imune no processo de reprodução
humana.
Hormônio Antimülleriano
O hormônio antimülleriano (AMH) foi
identificado como um fator que leva à regressão dos ductos müllerianos
no embrião do sexo masculino. Em mulheres, é produzido por células da
granulosa de folículos pré-antrais e pequenos folículos antrais, sendo
que seus níveis podem ser medidos no sangue. No ovário, o AMH pode
atuar levando ao crescimento dos folículos primordiais, além de estar
envolvido no recrutamento de folículos antrais sensíveis ao FSH.
Considerando que o AMH somente é produzido por folículos
ovarianos em crescimento, seus níveis séricos podem ser usados como
marcador de reserva ovariana, representando a quantidade e a qualidade
do pool de folículos ovarianos. Uma vez que o número de folículos
ovarianos diminui com o aumento da idade da mulher, o AMH, usado como
marcador de reserva ovariana, tem seus níveis basais (3º dia do ciclo)
reduzidos em mulheres com baixa reserva. Tal fato já foi demonstrado
por estudos científicos, que mostraram que os níveis de AMH diminuem
com a idade da mulher e que o AMH inicial está associado com a resposta
ovariana em ciclos de FIV para pacientes com níveis normais de FSH.
Verificou-se também que a medida concomitante de inibina B e de FSH
melhora ainda mais a previsão da resposta ovariana em mulheres que
serão submetidas a ciclos de fertilização in vitro.
Anexina e Anticorpos Antianexina V
A anexina V já foi localizada nas
microvilosidades trofoblásticas da placenta e já se demonstrou que é
consititutivamente expressa em culturas de trofoblasto, onde impede a
trombose intervilosa, devendo promover o fluxo sangüíneo
útero-placentário. Uma vez que a anexina V inibe a ligação dos
anticorpos anti-fosfolípides ao complexo B2GP1-fosfolípides, foi
sugerido que os anticorpos anti-fosfolípides (aPL) podem causar
deslocamento da anexina V da superfície sinciciotrofoblástica e
torná-la pró-coagulante.
Estudos recentes demonstraram que a anexina V está
diminuída em pacientes com altas concentrações de aPL e com história de
natimortos recorrentes ou perdas tardias da gestação. É possível,
também, que a interferência mediada pelos aPL com a anexina V possa
interferir no processo de formação do sinciciotrofoblasto,
proporcionando um mecanismo alternativo para a função placentária
anormal.
Estudo sobre a presença de anticorpos
antianexina V em pacientes com LES - Lupus Eritematoso Sistêmico
encontrou maior incidência de trombose venosa ou arterial, óbito fetal e
tempo aumentado de tromboplastina parcial ativada em pacientes com
tais anticorpos. Os resultados confirmam que os anticorpos anti-anexina
V podem se associar com eventos trombóticos. Outro estudo verificou
maior prevalência de anticorpos antianexina V em mulheres com história
de abortamentos de repetição e de falhas repetidas de FIV, quando
comparadas com mulheres gestantes e não gestantes sem história de
infertilidade.
Desta forma, a dosagem de anticorpos antianexina V
constitui mais um útil instrumento de investigação de casos de
infertilidade possivelmente associados a trombofilias.
Anticorpo antiprotombina
Assim como a beta 2 glicoproteína I, a
protrombina pode servir de cofator para a ligação de anticorpos
antifosfolípides com os fosfolípides. Além disso, parece haver casos em
que o anticorpo antifosfolípide se liga à proteína cofator mesmo na
ausência do fosfolípide, o que evidencia ainda mais a heterogeneidade
destes autoanticorpos. A relevância clínica da presença de anticorpos
antiprotrombina é controversa na literatura. A maioria dos estudos, no
entanto, descreve uma associação entre eles e a ocorrência de trombose
venosa ou arterial. Anticorpos contra a protrombina têm sido descritos
em casos de síndrome antifosfolípide. Em relação ao seu potencial
trombogênico, foi relatado que IgG antiprotrombina de pacientes com
anticorpos antifosfolípides inibem a inativação do fator V pela
proteína C ativada. No lupus eritematoso sistêmico, a presença de IgG
antiprotrombina é maior em pacientes com trombose. A pesquisa de
anticorpos antiprotrombina parece ser especialmente útil em pacientes
com história clínica compatível com síndrome antifosfolípide, mas para
os quais os exames habituais resultem negativos, já tendo sido descrita
prevalência de até 48% de tais anticorpos nestes pacientes. Assim, o
anticorpo antiprotrombina é um outro potencial marcador da síndrome
antifosfolípide. A detecção deste anticorpo é ainda mais freqüente em
pacientes com história de vários episódios de trombose venosa profunda,
representando assim, risco de tromboembolismo recorrente. No que se
refere à gestação, embora existam estudos com resultados controversos,
foi demonstrada associação entre antecedente de abortamentos em
pacientes com diagnóstico de síndrome antifosfolípide e a presença de
IgG antiprotrombina.
Csitocinas Th1 e Th2
Sabe-se que a resposta linfocitária do
tipo Th1 induz citotoxicidade e resposta inflamatória decorrente da
produção de interleucinas como a IL-2, o interferon-gama (IFN-gama) e o
fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa), enquanto que a resposta Th2
produz citocinas como IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10, que são importantes na
formação de anticorpos. Células Th1 e Th2 desempenham papéis distintos
em várias condições fisiológicas ou patológicas.
Acredita-se, atualmente, que uma gestação bem sucedida é
decorrente de uma predominância da atividade Th2, sendo que a Th1
poderia ser deletéria para o desenvolvimento da gestação. Estudos em
humanos já demonstraram uma maior produção de citocinas Th1 (IL-2 e
IFN-gama) e menor produção de IL-10 em casos de abortamentos de
repetição. Neste aspecto, é conhecido que a imunidade celular desempenha
um papel crucial na rejeição a transplantes, enquanto que a geração de
citocinas do tipo Th2 é favorável à aceitação dos mesmos.
Apesar da presença de antígenos do MHC paternos, o
embrião, em gestações normais, não é rejeitado pelo sistema imune
materno. Acredita-se que, entre outros mecanismos, a resposta Th2
poderia proteger o embrião contra esta possível rejeição.
Contrariamente, citocinas Th1, como o TNF-alfa, estimulam a apoptose de
células trofoblásticas das vilosidades primárias. O aumento da relação
Th1/Th2 já foi observado não apenas em casos de abortamentos de
repetição, mas também de múltiplas falhas de implantação em ciclos de
fertilização in vitro.
Glicodelina A e IGPBP-1
A glicodelina e a IGFBP-1 são duas
proteínas secretadas pelo endométrio que podem desempenhar importantes
papéis na receptividade endometrial durante o período de implantação e
na manutenção da gravidez.
Glicodelina
A glicodelina humana, anteriormente
conhecida por proteína placentária 14 (pp14) ou proteína uterina alfa-2
é uma glicoproteína com marcantes atividades imunossupressoras e
contraceptivas. É produzida e secretada pelo epitélio glandular
endometrial, também sendo produzida pelas vesículas seminais.
No útero, a síntese de glicodelina-A é temporariamente
regulada pela progesterona. Durante a janela de implantação com forte
predomínio estrogênico, a ausência da síntese de glicodelina-A é
significativa, porque ela inibe a ligação espermatozóide-oócito. A
síntese endometrial de glicodelina pode ser induzida, na janela
estrogênica de implantação, pela administração de progesterona (como é o
caso do DIU de levonorgestrel, por exemplo).
A glicodelina é uma glicoproteína produzida por glândulas
endometriais secretoras / deciduais durante a fase lútea. Acredita-se
que ela facilite o processo de implantação por inibir a resposta imune
endometrial à presença do embrião. A glicodelina inibe a reação
linfocitária mista e a atividade de células NK.
Concentrações séricas reduzidas de glicodelina estão
associadas a um desenvolvimento endometrial retardado
(aparentemente, também apresenta um
efeito sobre a diferenciação epite-lial), abortamento precoce e
abortamento de repetição. Alguns estudos relatam concentrações
reduzidas de glicodelina no soro (na fase lútea) e em lavados uterinos
de mulheres com infertilidade sem causa aparente e abortamentos de
repetição.
Já se observou também, o aumento da glicodelina sérica em
mulheres com SOP que fizeram uso de metformina fora do período
gestacional. Representam um mecanismo para explicar as menores taxas de
abortamento observadas em mulheres com SOP que fizeram uso de
metformin no primeiro trimestre da gestação. Já foi demonstrado que a
glicodelina sérica se correlaciona com a concentração endometrial (TRH
leva a uma maior elevação da glicodelina em mulheres com útero quando
comparadas às histerecto-mizadas).
Portanto, dosagem de glicodelina e de IGFBP-1 pode ser
útil na identificação de mulheres com risco aumentado de abortamento.
Intervenções que elevem a concentração sérica de glicodelina e de
IGFBP-1 (como o metformin) podem ser úteis na prevenção de abortamento
em mulheres com SOP e talvez outros tipos de infertilidade relacionados
a hiperinsulinemia.
IGFBP-1
A IGFBP-1 (Insulin-like growth factor
binding protein 1) também é conhecida por proteína placentária 12
(pp12), BP-25, alfa-1-PEG (alpha1-pregnancy associated endometrial
globulin) e proteína de ligação da somatomedina. É um produto da
secreção do endométrio/decídua, tendo 25 kDa. Pode ser detectada no
soro, no líquido amniótico, no fluido folicular e no líquor.
A IGFBP-1 é uma proteína com ações parácrinas que
facilitam o processo de adesão na interface feto-materna durante
o período peri-implantacional. Em
mulheres não gestantes, a IGFBP-1 é produzida principalmente pelo
fígado e tem sua produção inibida pela insulina. Na gestação, passa a
ser produzida também pelo estroma endometrial. Maiores taxas de
abortamento observadas em pacientes com SOP podem estar relacionadas a
uma supressão da produção de glicodelina e de IGFBP-1 pela
hiperinsulinemia. O uso de metformin em mulheres com SOP não gestantes
resulta em aumento de 3 vezes da glicodelina sérica e de 4 vezes da
IGFBP-1 sérica.
Inibinas e Ativinas
Em mulheres em idade reprodutiva, a
inibina A e a inibina B apresentam padrões distintos durante o ciclo
menstrual. A inibina A aumenta na fase folicular e atinge seu máximo na
fase lútea, com um valor intermediário na ovulação. Diferentemente, os
níveis de inibina B são máximos na fase folicular média, com um pico
ovulatório antes de caírem para valores basais na fase lútea. Se aceita
que a inibina A seja produzida principalmente pelo folículo dominante e
corpo lúteo, enquanto que a produção de inibina B é realizada por
pequenos folículos antrais em desenvolvimento.
Durante a gestação, a inibina A é produzida pela unidade
feto-placentária, sendo que seus níveis começam a aumentar no início da
gestação, atingindo um pico com cerca de 8 a 10 semanas. A seguir,
sofrem um declínio até 20 semanas e então continuam a se elevar até o
termo.
Em mulheres menopausadas, tanto a inibina A como a B caem
para níveis inferiores a 5 pg/ml. Os homens, aparentemente, não
secretam inibina A, mas a inibina B está presente e se correlaciona
inversamente com o FSH.
Inibina B e Função Gonadal
Existem vários métodos utilizados para a
avaliação da reserva ovariana para ciclos de fertilização in vitro,
tais como, o teste do citrato de clomifeno, a dosagem de FSH basal e de
estradiol. A inibina B é um marcador direto da atividade ovariana e
está relacionada com o número de ovócitos obtidos. A dosagem de inibina
B é um teste simples que pode ajudar pacientes e médicos na avaliação
da reserva ovariana e, conseqüentemente, na estimativa do prognóstico
de um ciclo de fertilização in vitro. Também auxilia na definição da
melhor dose de medicação empregada, com o intuito de induzir uma
resposta adequada e, ao mesmo tempo, evitar um quadro de
hiperestimulação.
Costuma-se aceitar que mulheres entre os 20 e 30 anos de
idade, com reserva ovariana normal, devem apresentar níveis de inibina B
na fase folicular média de 125-150 pg/ml. Abaixo de 100 pg/ml, já deve
haver alguma preocupação, mesmo com FSH normal. Abaixo de 80 pg/ml,
existe grande chance de haver uma má resposta ovariana à estimulação.
No início do período peri-menopausa, os níveis de inibina
B diminuem de forma significativa sem
que haja alterações nas concentrações de estradiol ou inibina A. A
queda dos níveis de inibina pode levar a um aumento do FSH, causando
aumento do recrutamento folicular e aceleração da taxa de declínio do
número de folículos. Assim, a dosagem de inibina B juntamente com o FSH
e o estradiol pode ser útil para prever a época da menopausa e avaliar a
reserva ovariana em tratamentos de reprodução assistida.
No homem, a inibina B é um marcador direto da função das
células de Sertoli e da espermatogênese em adultos. Os níveis séricos
de inibina B se correlacionam com o volume testicular e concentração de
espermatozóides. Níveis muito baixos indicam mínimos ou ausência de
produção, sendo então geralmente indicado um procedimento invasivo para
a obtenção de espermatozóides. A inibina B se correlaciona
inversamente com o FSH em homens, o que sugere seu papel como modulador
negativo do FSH. Acredita-se que a medida de inibina B juntamente com o
FSH forneça uma melhor indicação da qualidade da função espermática
que a medida de um dos dois marcadores isoladamente.
INIBINA – A
A inibina A tem sido descrita como um
marcador útil para prever o surgimento de pré-eclâmpsia em gestantes.
Seus níveis estão sabidamente aumentados com cerca de 30 semanas em
relação às gestantes normais. No início da gravidez (de 15 a 18
semanas), observou-se um aumento significativo (60%) dos níveis de
inibina A em mulheres que subseqüentemente desenvolveram a
pré-eclâmpsia. Assim, a inibina A pode ser usada como um marcador para o
rastreamento das pacientes quanto ao risco de desenvolvimento da
doença.
ATIVINA – A
A ativina A tem sido correlacionada com o
risco de trabalho de parto prematuro, estando aumentada de forma ainda
mais significativa em pacientes que não respondem à terapia tocolítica.
Em mulheres com carcinomas ovarianos mucinosos e tumores
da granulosa, os níveis de inibina total e de ativina A encontram-se
elevados, podendo estes marcadores serem usados juntamente com o CA-125
no rastreamento bioquí-mico e no acompanhamento de pacientes tratadas
de tumores ovarianos. A ativina A mostrou-se elevada, também, em nível
tecidual e sérico de mulheres menopausadas com diagnóstico de câncer de
mama.
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